【特派記者巫月樺／台中報導】腫瘤壞死(Tumor Necrosis)是臨床上常見的病理現象，中國醫藥大學校長洪明奇院士帶領國際研究團隊解開腫瘤細胞焦亡(pyroptosis)之分子機轉未解之謎，此一研究成果發表在世界知名期刊《自然-細胞生物學》，這將為腫瘤的標靶治療提供另一種嶄新的策略，更為人類癌症的精準治療寫下嶄新的一頁。
▲《自然-細胞生物學》期刊網頁論文。（圖／中國醫藥大學）
世界知名期刊《自然-細胞生物學》<Nature Cell Biology>於9月14日刊登台灣中國醫藥大學校長洪明奇國際研究團隊，與美國德州大學安德森癌症中心合作發表名為「探討癌細胞內PD-L1介導之GSDMC表現對於細胞凋亡轉換為細胞焦亡以及促進腫瘤壞死之角色與機轉」“PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis to pyroptosis in cancer cells and facilitates tumour necrosis”的論文，首次揭露（細胞焦亡）pyroptosis參與腫瘤壞死過程中的分子機制，以及核內PD-L1在此過程中所扮演的關鍵角色。
▲《自然-細胞生物學》國際期刊。
Pyroptosis(細胞焦亡)是宿主對抗病原體的一種先天免疫反應，目前已知的pyroptosis主要發生於免疫系統的巨噬細胞。入侵之病原體將刺激巨噬細胞內的Caspase-1水解下游分子，Gasdermin 家族之GSDMD，使之N端結構游離並結合於細胞膜上形成10-14奈米之孔洞。
一旦細胞膜的完整性遭到孔洞破壞，將因滲透壓之改變而漲破細胞，造成死亡。這個過程即為典型的pyroptosis。然而，除了巨噬細胞外，pyroptosis是否也發生在腫瘤細胞，以及是否在癌症生成上扮演了角色，目前尚不清楚。
腫瘤壞死(Tumor Necrosis)是臨床上常見的病理現象，主要是因腫瘤的快速增長，體積過大，而使腫瘤內部缺氧所致。腫瘤壞死現象的出現，往往與不良的疾病進展和結果有關。
雖然此現象發現至今已有100多年，亦已知腫瘤壞死因子-α (TNF-α)可以誘導腫瘤壞死的發生，可是確切成因、分子機制以及pyroptosis是參否與其中，至今仍然是個未解之謎。
洪明奇院士帶領的國際研究團隊，經過篩選多種常見的腫瘤刺激物，發現缺氧環境可以誘導大量的PD-L1分子進入細胞核。在缺氧環境下所磷酸化的Stat3可以進一步與PD-L1結合，一起進入細胞核。
在細胞核內，PD-L1與磷酸化Stat3形成之複合物將結合在GSDMC的啟動子上促使GSDMC蛋白質的表現，這與在巨噬細胞發生的典型pyroptosis 之關鍵分子GSDMD是不同的。
而在腫瘤微環境中，TNF-α將活化癌細胞之Caspase-8，進而水解GSDMC，使N端分離並結合於細胞膜上，最終導致細胞漲破死亡。這些證據指出，腫瘤細胞所誘發的pyroptosis機制與其關鍵分子GSDMC，和已知的典型機制大不相同。
值得注意的是，本研究亦首次揭示前所未知的PD-L1核內功能。PD-L1是眾所皆知的免疫檢查點分子，主要藉由表現在腫瘤細胞膜上，通過與免疫T細胞結合而抑制T細胞毒殺活性，導致腫瘤細胞逃脫宿主的免疫反應。但PD-L1是否具有除免疫抑制之外的其他非免疫檢查點功能更是前所未聞。
就臨床應用而言，研究人員通過篩選臨床常用的腫瘤化療藥物，發現抗生素類化療藥可以誘導三陰性乳癌MDA-MB-231細胞株走向pyroptosis。這顯示了此類化療藥物在治療三陰性乳癌時，pyroptosis可能在治療效果上扮演重要的角色。
洪明奇表示，「GSDMC在腫瘤細胞的特異性表現，是最好的生物標記。若能利用藥物進一步誘導癌細胞進行pyroptosis以摧毀腫瘤，這將會是一個嶄新且極富潛力的新穎精準醫療策略！」
這項研究不但闡明了腫瘤壞死的分子機制，揭示了腫瘤細胞pyroptosis與經典機轉具截然不同的的路徑以及參與分子，發現了前所未知的核內PD-L1的非免疫檢查點的功能，更指出具腫瘤專一性之GSDMC具作為生物標記的高潛力。這將為腫瘤的標靶治療提供另一種嶄新的策略，更為人類癌症的精準治療寫下嶄新的一頁。